Il y a cinq ans, Carl Johnson, dit CJ, a laissé derrière lui sa vie à Los Santos, San Andreas. Une ville déchirée par les guerres de gangs, la drogue et la corruption. Les années 90 sont là, et aujourd'hui il est temps pour CJ de rentrer à la maison. Sa mère a été assassinée, sa famille s'est effondrée et ses amis d'enfance courent au désastre. Alors qu'il rentre chez lui, des policiers véreux lui collent un meurtre sur le dos. CJ se lance alors, contre son gré, dans un périple à travers l'État de San Andreas pour tenter de sauver sa famille et de prendre le contrôle des rues dans ce nouvel épisode de la série qui a tout changé.

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